尽管南部信直非常想为自己的生父石川高信报仇雪恨，但是眼下不利于南部家的局势却让他只能忍气吞声。
南部信直为了能让自己继续坐稳南部家的家督之位，就听从石龟信房的建议，下令南部领每一户人家都要征发一名十二岁至六十五岁的男丁。
而这些被南部家征发的男丁几乎是昼夜无休，他们白天需要在三户城周边挖堀壕沟、采集竹木、运送石块，夜间还需要在三户城的外围进行巡夜，以警戒上杉军的夜袭，可以说是苦不堪命。
出身一户家庶流的平馆正寿、平馆政敏、平馆嘉丰三兄弟先前随石川高信南下征讨九户政实之时，就多次被九户·四户联军击退，如今石川高信兵败身亡，他们虽然九死一生的逃回了三户郡，但非常害怕南部信直追究他们的战败责任，便想献出三户城东北方的支城赤石城来投降上杉军。结果，他们三人的谋划被南部信直小姓出身的福田喜四郎所获知。
作为赤石城城番之一的福田喜四郎深知此事事关重大，不能拖延，就当即将这个消息派人告知了南部信直，请他早做准备，提防平馆一族。
毕竟在如此形势严峻之际，南部信直并不做任何的调查，他决定宁可错杀，不能放过的原则，选择信任福田喜四郎的密报。随后，南部信直就以召开军议为由将平馆正寿、平馆政敏、平馆嘉丰三人骗入三户城，并斩首示众。
永禄六年，六月末。
葛西义定节制本庄实乃、太田资正、高城胤吉、田村隆显等将，率一万余军势抵达九户郡东部沿海地区，与久慈政则里应外合，将围攻久慈城的南部军击败，并讨取八户政荣、一户政连、中馆政直、中馆义成、新田行政等诸多南部家重臣。
之后，葛西义定还马不停蹄地率军扫荡东九户郡仍忠于南部家的城池兵砦。
在久慈政则的引路下，上杉军一路势如破竹，接连攻落野田城、玉川城、伏津城、宇部城等地。
至此，九户郡一郡完全被上杉军压制。同时，南部家有力庶子家一户家也被上杉军攻灭，而南部家再也无法借助一户家的力量来牵制九户家、久慈家等叛臣了。
随着南部家在各个战场上屡战屡败，南部家在陆奥一国的统治已经开始呈现土崩瓦解的态势。
作田相模守、松田尹豆守、水越弥三郎、是川宇右卫门等八户家重臣在权衡再三后，就不待南部信直的指认，便拥立八户政荣之子八户直荣为家督，并对外宣布倒向上杉家。
在作田相模守、松田尹豆守、水越弥三郎、是川宇右卫门等人看来，既然己方无法战胜实力强劲的上杉家，那还不如直接倒向上杉家，如此一来还能保全八户家的家名存续，至于总领家的存亡就与他们没有什么太大的关系了。毕竟八户家为南部家付出的已经足够多了，根本不欠南部家什么。
原先不愿追随九户政实一同谋逆的三户郡道佛城城主赤松吉时，如今也在他的义兄九户政实劝说下，向上杉军开城投降。
不仅如此，小豆泽骏河守、芦名泽太郎兵卫、黑土丹后守等鹿角众作为南部家的外样国人领主，其忠诚度本就不高。
随着长牛政武的阵亡以及石龟信房率军撤入三户郡后，他们就赶紧学着大里备中守、柴内相模守、圆子带刀等人倒向安东家那样，纷纷倒向了上杉军。在献上人质和誓书后，他们就主动担任上杉军的先导役。
这就使得安东爱季、户泽道盛、六乡晴泰、本堂朝亲等北出羽诸将几乎不费吹灰之力，就兵临毛马内城下。
与此同时，石桥广繁也率四千五百余军势赶到毛马内城外，与北出羽诸将合流，并将毛马内城团团包围。
不过，在占有绝对兵力优势的安东爱季、石桥广繁、户泽道盛等人并没有急着对毛马内城发起勐攻，反而是先是下令各部环绕毛马内城开始修筑工事，在方圆五里之内都布满了烽火、深堀，防止城内的南部军突围而出。
随后，安东爱季又出兵攻落了鹿仓城，断绝了毛马内城与三户郡之间的任何联系。
而毛马内秀范、毛马内政次、毛马内直次等人并不想坐以待毙，反而屡次率军出战，想要打破上杉军所设下的封锁线，但均被上杉军所击败。
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待毛马内秀范、毛马内秀次、毛马内直次等人勉强支撑至七月，毛马内城内已是兵疲食尽、上下离心，城破也只在旦夕之间了。
毛马内秀范为了能够提升守军的士气，就准备亲临毛马内城各处，慰劳各处的守军，但毛马内城各处的守军无一例外的皆沉默不语，无人响应。
毛马内秀范这下就意识到己方大势已去了，他甚至觉得自己极有可能等不到南部信直派遣援军支援自己的那一天。
就算是到了穷途末路，作为南部家庶流出身的毛马内秀范仍然不准备开城投降，反而决定继续与上杉军抗争。
然而，这只是毛马内秀范的一厢情愿。
毛马内城外的安东爱季、石桥广繁、户泽道盛等人见攻城的时机已经成熟，便下令各部从四面同时对毛马内城发起勐攻。
尽管守军放下武器向上杉军投降者络绎不绝，但毛马内秀范、毛马内政次、毛马内直次等人率马廻众登城力战，直至力竭才被石桥广繁所节制的高水寺众河村秀时、江柄民部、栃内源蔵、河村喜助等人讨取，不久后毛马内城被上杉军攻落。
而守将之一的南康义（南长义之子，毛马内秀范女婿）在突围之际马失前蹄被俘，安东爱季知晓此人曾多次协助长牛政武、毛马内秀范等南部家重臣阻遏自己蚕食鹿角郡，心生爱才之心，就想招揽其为自己的家臣。
可谁知南康义却并不领情，反而一心求死，就对安东爱季说道：“在下曾发誓与毛马内备中守同生共死，如今毛马内备中守父子三人先后被贵军讨取，在下怎敢独存于世间？！”
于是，安东爱季在无法招揽南康义后，只得忍痛下令将其斩首，而后以礼下葬，并抚育其幼子南直义直至元服。
随着毛马内城的陷落，标志着南部家彻底丧失了对鹿角郡的统治。