上杉军在夺取鹿角郡、九户郡全境之后，揭开了南部家覆灭的序幕。
八条景定很快就将上杉军下一步吞噬的目标指向了南部总领家的根本之地——三户郡。
上杉军也随之兵分四路，由葛西义定、本庄实乃、太田资正、高城胤吉、田村隆显、久慈政则等人率一万一余军势沿着海岸线一路向北进军；由安东爱季、石桥广繁、户泽道盛、六乡晴泰、本堂朝亲等人率九千五百余军势出鹿角郡；梶原兼宗、山本左卫门尉等水军众诸将则是继续袭扰仍忠于南部家的沿海各城池兵砦；由上杉氏虎、八条景定、甘糟景持、最上义守、长野业盛、加地春纲等人率领的上杉军本队五万六千余军势，在九户政实、四户宗泰等人的引路下，向着三户城浩浩荡荡进发。
作为仅剩下的南部信直后见役，石龟信房在此关头仍然不愿向上杉家低头，还想着继续与上杉家为敌。他一方面召回了准备讨伐大浦家的军势，另一方面则是派遣少量军势袭扰上杉军的粮道，意图以此来拖延上杉军各部的行军速度。
然而，石龟信房却忘了一点，九户郡、鹿角郡两郡之地已经完全落入了上杉家的手中，当地的国人领主为了保全自己的家名或是为了能从上杉家获得更多的领地，会竭尽全力确保上杉军的粮草供应。
在面对四路袭来的大量上杉军，固守各地的南部军根本难以招架，更别提出兵袭扰上杉军了。石龟城、净法寺城、新田城、赤石城、藤岛城、五户城、荒屋城、下斗米城、名久井城等诸多二户郡、三户郡城池兵砦先后被上杉军攻落。
随后，在八条景定的建议下，上杉氏虎就将本阵设置在距离三户城较近的赤石城中，并下令将三户城团团包围起来，却不轻易攻城，同时号令己方诸将逐个拔除仍忠于南部家的城池兵砦。
七户将监、八户经继（八户氏庶流）、种市光德等南部家留守在北郡的家臣见势不妙，就纷纷通过九户政实、七户家国等人向上杉军投降。
仅仅过了三个月的时间，上杉军在七户家国、七户将监、八户经继、种市光德等人的引导下接连攻落了洞内城、奥濑城、横浜城、六户城、大间城、将木馆、奥户馆、四十八馆等地。
如此一来，南部信直、石龟信房等人就不得不向浪冈北畠家再一次求援了。但他们所派遣的使者还没有抵达外浜郡就就全被上杉军截获。
可南部信直、石龟信房等人所不知道的是，如今的浪冈北畠家正面临来自大浦为信的侵攻，哪里还有余力来支援南部家？再加上先前北畠显范率军支援石川高信讨伐九户政实失利，浪冈北畠军两千五百余人几乎全军覆没，就使得眼下的浪冈北畠家几乎无兵可用。
而浪冈显范先前配置在浪冈城的留守役北畠显忠、沼山勘解由二人因兵力寡少、士气低落，根本无力应对大浦为信、千德政氏等津轻诸将的勐攻，只好带着北畠显村一同前去投奔南部家重臣堤馆馆主堤弹正忠。
正所谓屋漏偏逢连夜雨。
奥濑定直、津村传右卫门、中馆义成等先前被南部信直安排去夺回石川城的诸将在奉命返回三户郡时遭到安东爱季、石桥广繁、户泽道盛等上杉军诸将的袭击，南部军寡不敌众，在激战一番后，自奥濑定直、津村传右卫门、中馆义成等等人以下三百余人被讨取。
至此，三户城彻底被上杉军切断所有对外联系以及外援。
而上杉军在重重围困三户城后，就挖掘壕沟修筑兵砦以防止南部军突围。自从上杉军夺取鹿角郡、九户郡后，南部信直就对领内进行极限征召，采取一户一兵的政策，这就使得三户城的粮草消耗瞬间增大。如今的三户城的存粮也即将告罄。
南部信直、石龟信房等人原本以为上杉氏虎、八条景定等人会率领主力大军，直捣三户城下，然后立即开始一场攻城战。若是这样，即使三户城是一座孤城，但是凭借三户城坚固的城防和险要的地势，也完全可以抵御来犯上杉军，然后等上杉军疲惫之时，再搞个突然袭击，到时大获全胜。
可惜，这一切都是假设。
事实告诉我们，过分依赖主观意识的判断，其实往往会出现很大的偏差。上杉氏虎、八条景定等人不仅没有率大军攻打三户城，反而在三户城东北边的赤石城设置本阵，准备要打一场持久战。
眼见南部家大势已去，福田喜四郎顿时心生毒计，准备把南部信直、石龟信房等人卖了，自己好在上杉家少主上杉氏虎和上杉家家宰八条景定等人面前赚得大功。
于是，福田喜四郎就趁着深夜翻出三户城的三之丸，前往上杉军阵中，将三户城中的窘境一五一十的都告知了上杉氏虎、八条景定、甘糟景持等人。
永禄六年，十月。
在上杉氏虎的一声令下，上杉军各部就开始四面攻城，昼夜不息。不过，三户城中守卫甚严，城中想越城而逃的户来保秀、目时筑前守、一户弥九郎等南部家家臣多达十余人，但最后被巡城的南部信直麾下马廻众发现而处决。
你留住我的人，但你留不住我的心！
许多南部家家臣就此开始变换了一种对抗方式，由先前的叛逃转变成了消极怠工。而防线总是从内部开始崩溃的。
在此期间，八条景定还让南部晴政给固守在三户城的南部信直、石龟信房等人写信，要他们认清当前形势，不要继续负隅顽抗，应尽早出城投降。而石龟信房却在收到南部晴政的书信后不做任何回复，甚至没将此事告知南部信直。
南部信直、石龟信房等人见形势愈发危急，只得再次出城与上杉军交战，以求打破封锁。
可南部军并没有在交战中占到任何便宜，反而在上杉军所装备的大量铁炮面前损失惨重。泉山康朝、正和亲清、蓬田则政等诸多南部家有力武将皆在突击上杉军阵地之时被铁炮击毙，三户城守军也因此遭到重创。
“天不佑吾，势不能支，若竭力死战，则会生灵涂炭，岂能以我一人之故而使百姓蒙难？应趁三户城未陷而先出降，以免上杉军伤及士庶。诸人失我，何患无君啊！”当南部信直在城头上看到己方军势在上杉军的铁炮攻势下无法前进一步后，就彻底丧失了战意，就下定决心要开城投降了。