刘六，名宠，因排行第六，故称“刘六”，揭竿起义于河北霸州。与杨虎军联合，拥兵数万，曾三次进逼北京，转战于河北、山东，攻占州县无数。后因起义将领杨虎、刘惠、赵燧先后身亡，于是率部入河南，复转战于湖广，在湖北黄冈的战斗中，坠水身亡。
河北农民深受政府的马政之害，为保证明军边马的供应，自明初以来，强令河北等地农民充当养马户，马户的徭役负担极其沉重，为保证养好马要付出很大代价，不仅耽误农业生产，而且当所养马匹死亡或种马孳生不及额时，还要赔偿损失，一贫如洗的农民不得不“卖田产、鬻男女，以充其数，苦不可言”，当时有人形容为“江南之患粮为最，河北之患马为最”。
河北临近京师，正是厂卫特务、官僚地主施虐的地方，加上土地兼并剧烈，剥削压迫十分残酷，社会矛盾十分尖锐，农民起义时有发生。为了安定京畿一带的局势，宦官刘瑾派御史宁杲为“捕盗御史”到河北镇压农民起义，采用极为残酷的高压手段，屠杀和镇压农民，整个河北笼罩在一片恐怖气氛中，这激发了河北人民更大的反抗情绪，酿成了刘六、刘七起义。
刘六，在安肃劫狱救出齐彦名，然后一同领导农民起义，在之前的四年间，杨虎已经在霸州组织了一支规模不大的起义军。这两支近在咫尺的起义军，最终完全合并起来，有数万人。在成祖时，为了防御蒙古，规定在北京周围的州县计丁养马，十五丁以下养马一，十六丁以上养马二。后来的皇帝逐渐把这项制度推行到河北，河南等地，这时农民纷纷用自己养的马，来武装起义军，起义军声势顿时浩大，一个月间攻下了山东，直隶的二十多个州县。
起义军兵分两路，西路由杨虎，刘惠，赵鐩率领，挺进河南山西，山西人李华起兵和刘六等相呼应。东路由刘六，刘七，齐彦名率领，在直隶，山东作战，两个月间，两只起义军破城数百，转战千里。负责镇压起义军的都御史马中锡，作战不力，朝廷被迫命右佥都御史陆完率宣府、大同、延绥三总兵统边兵主力弃关入内镇压起义军，并将山东巡抚都御史边宪等人撤职查办。
两支起义军会师霸州，挥师北上逼近北京，明廷慌了赶紧调集大军围堵，起义军见明军势大，一时难以攻下，随即向东迂回，连克日照、海丰、寿张、阳谷、丘县、宁阳、曲阜、沂水、泗水、费县十城。当明军尾追而来时，他们又回师济宁，切断运河交通，焚毁明政府运粮船1200艘，活捉工部主事王宠。起义军分兵作战，刘六等仍然在山东直隶转战，不久又北上，准备绕过驻扎重兵的临清，突袭北京城，迫使明政府紧闭城门，同时调涿州、通州、良乡等驻军护卫京师。
刘六见明军有备，声东击西，挥师西向，转战河北雄县、易州等十余县，又南下河南。明廷除派陆完统军从山东追击外，又命副都御史彭泽提督军务，以咸宁伯仇钺为平贼将军，统率在晋陕守边的延绥、榆林诸路军马开进河南，以与陆完形成对起义军的包围之势。起义军采用机动灵活战术，趁东西两路明军合围之时，又北上进逼北京，陆完等明将大惊失色，恐北京有失，立即调派许泰等部追杀起义军，而杨虎、刘三则挺进河南和苏皖。
至此，起义军汇合成一支几十万人的大军，转战于北直隶、山东、山西、河南、湖广、南直隶、江西等省区。明朝官军东西奔命，义军如入无人之境，明政府命太监谷大用提督军务，除加派京营精锐部队以外，又增调宣府、大同、延绥守边的军队进入山东镇压起义。当时所调的军队有“京、边及卫所奏留京操官军二十余万，马三十万匹，其粮草之费，以正德六年一岁计，支太仓及各项银九十余万两”。据统计，明统治者调到山东境内镇压农民起义军的部队，约占全国总兵力的一半以上。
面对明军的重重围剿，起义军被迫兵分两路：以刘六、刘七、齐彦名为一路，刘六为首领；以杨虎、赵鐩、刘三、邢老虎为一路，杨虎为首领。他们时分时合，互为倚重，转战于河北、山东等地，攻打明军。
杨虎率领的一路起义军，在山东境内活动的时间不长，他们自沧州进入德州，又南下济南、泰安、兖州，再东进直至登州、莱州等地。后杨虎率军进入鲁西南，在此地突破明军的重兵包围，进入江苏、安徽境内。杨虎战死后，起义军由赵鐩统率，分28营，转战于河南、湖北间一年之久。“恃马力悠忽驰骤，栖野不战城郭，蹈虚不立方所”，官军则闻风丧胆，怯不能战，几无抵抗之力可言。
起义军渐渐落入下风，连战连败，刘惠、赵鐩部在宿州受挫退到湖北应山时，已达到不可收拾的地步。赵鐩剃发为僧，披袈裟潜逃江夏，后为明军俘获，押解北京处死。刘惠亦屡败，在收拾残兵向河南转移过程中，被明军指挥王谨射中左目，刘惠见大势已去，自缢而死。义军主要将领刘资、邢本道、杨寡妇等首领也先后被俘，押解北京处死。
河南义军被剿平后，刘六刘七所部成为孤军，遂转入光山、确山。嗣后南走湖广，乘船到夏口、遭副都御史马炳然截击，交战中杀死马炳然。登陆后火焚汉口，随即为指挥满弼追及一战，战中刘六中箭与其子仲淮赴水牺牲。
刘六领导的这次起义，自起事至全部被消灭，前后持续3年，转战河北、山东、河南、湖北、江苏等九江省，三过北京，三攻南京，沉重地打击了统治阶级。为了镇压起义，明政府动用了大量财力，耗尽了府库之银，起义军所到之处，狠狠地打击了当地贪官污吏、地主豪绅。这次起义给明统治者一个沉重而深刻的教训，使明朝统治者认识到仅凭高压政策难以维持长久统治，必须要采取有力措施缓和社会矛盾。
起义失败的第二年，明政府下令减免京畿、山东、河南等地税粮，并宣布“流民复业者，官给廪食、庐舍、牛种，复五年”。朝廷内部也加以整顿，进行了杨廷和领导的改革，罢免了部分宦官，裁撤冗官，清查皇庄、官庄，退还给农民一部分土地。