赵贞吉，字孟静，号大洲，四川内江桐梓坝人，明代名臣、学者，南宋右丞相赵雄之后。进士出身，授翰林编修，迁国子司业，“庚戌之变”时，俺答包围京师，赵贞吉力言不可订城下之盟，应督促诸将力战。世宗擢其为左谕德、监察御史，奉旨宣谕诸军，后两次遭权臣严嵩中伤，被夺职。穆宗时复出，官至礼部尚书兼文渊阁大学士、掌都察院事、太子太保，参与促成“俺答封贡”。因与高拱不合，致仕归乡，居家闭门着述，逝世年六十九，获赠少保，谥号“文肃”。
赵贞吉，六岁时随祖父赵文杰于武功县读书，每日能读一卷书，年幼时与其弟赵蒙吉自相师友，互进其学，十五岁读王守仁《传习录》，惊曰：“予固疑物理之远于本也，今获所归矣。”欲往从王守仁治学，父母不许，遂遍诵六经自求之。十九岁习静般若寺，自号‘洞巾道人’，适逢首辅杨廷和因大礼议之事惹怒明世宗朱厚熜，被罢职归乡，赵贞吉慨然兴叹：“孟子贤人也，孔子志梦周公，孟子志行王道，俱欲见诸行事，岂仅取为我忘情斯世哉！”遂立志学以致用，经邦济世，于是复攻举子业。二十一岁，中四川省乡试第四，《易经》房魁，为举人，率领本乡赴试者一同去新都拜谒杨廷和，杨廷和评价他说：“是将为社稷器，吾儿慎弗逮也。”
二十八岁时，其父强令其赴礼闱参加会试、殿试，中乙未科进士，都察院左都御史王廷相称赞他的对策文章，可与汉朝贾谊的《治安策》相媲美，内阁拟一甲第二名，朱厚熜嫌其语直，批：“略泛而滞于行。”置二甲第二，但不久就后悔了，于是首先选他为庶吉士，特旨留馆，读书中秘。赵贞吉因感朱厚熜初即位时锐意改革，去除积弊，而近年沉迷方术，朝政荒疏，于是上《乞求真儒疏》，但惹恼了执政者，因于是年秋请假归乡治学。
俺答进兵南下掳掠，直逼京师，谩书求贡，史称“庚戌之变”，朱厚熜召百官廷议，日中莫出一言，只有赵贞吉奋袖大言：“在京师城下和敌人缔结和约，《春秋》认为这是一种耻辱。如果答应了通贡，他们自然要进城来，那时假使他们没完没了地提出要求，该怎么办呢？”徐阶说：“这么说先生一定有好主意了？”赵贞吉认为应当请求皇帝登上正殿进行自我批评、记录周尚文的战功以鼓舞边关将士、广开言路、减轻刑法、军功奖赏增加。当时世宗派了宦官到朝房窥视大臣们的表现，看了半天没人开口说一句话，后来听了赵贞吉的发言，世宗心里很赞赏，并告诉严嵩说赵贞吉说得在理，又擢升赵贞吉为左春坊左谕德兼河南道监察御史，奉敕宣谕诸军，并赐白金五万两，听随宜劳赏。
因初时廷议罢，赵贞吉盛气谒见阁臣严嵩于西苑值房，严嵩辞而不见，赵贞吉十分恼怒。适逢赵文华趋入，对赵贞吉说：“你还是休息一下吧，天下大事应该慢慢商议。”赵贞吉怒斥道：“权门犬知道什么天下大事？”严嵩大恨。及其撰敕时，故意不书令其督战之语，亦未遣一兵一卒为其护从。时敌骑往来频繁，赵贞吉独单骑出城，先诣总兵仇鸾营，因仇鸾阴与严嵩勾结，辞而不受。赵贞吉无奈，次驰入诸将营，宣谕犒士。次日入城复旨，入城前已撰有疏草，复请督战之权，而仇鸾畏其复至，使人为赵贞吉誊疏，故意拖延。及赵贞吉入，疏不来，独以宣谕事毕奏上。严嵩乘间激朱厚熜怒，谓赵贞吉“漫无区画”，下之诏狱，廷杖四十，谪广西庆远荔波典史。赵贞吉率妻子赴广西，至祁阳，得广西督学王敬所翰谕。赵贞吉病且两月，计取道永州入粤，过飞雄岭中瘴，止存皮骨，与妻子相向而泣，是时颇为狼狈，智勇俱困，卒赖王敬所之眷顾，得置于安全之地，抵贬所已是春末夏初。
赵贞吉听闻三大殿灾，于是写信给执政严嵩，认为不应为了修殿而劳苦百姓，因此惹恼严嵩。赵贞吉的父亲赵积谢世，他闻讣后归乡，升任南京户部右侍郎，因已闻讣归，遂未到职。严嵩欲遣其往蓟州掌督运粮草之事，赵贞吉以为此事原已有人司职，徒增一职无益于事，故而拒绝，严嵩大怒，使人论劾，竟夺官去职，罢官归乡后，赵贞吉于内江桂湖街聚众讲学，从者甚众，并遍游内江各名胜寺庙，题诗刻石。
朱厚熜驾崩，赵贞吉痛哭，称：“先皇知我。”，新即位的穆宗朱载坖，起复赵贞吉为礼部侍郎兼翰林院学士，掌詹事府事务。朱载垕亲临太学，当时国子祭酒胡杰刚离职，赵贞吉代其处理事务，讲《尚书·大禹谟》之《后克艰章》篇。赵贞吉年逾六十，议论侃直，进止有仪，颇受朱载垕关注，朱载垕又见其阐发有旨，音畅仪端，深为感动。不久后，赵贞吉补任经筵日讲官，被推举为南京礼部尚书，又将赵贞吉留下，当经筵直讲。会文武边臣议，欲招南兵十万于张家湾，赵贞吉执意认为不可，当事者悟，复点会试总裁，奉命教吉士，仍充讲读编修，代祭孔子，为皇太子讲《唐太宗喻太子章》。
赵贞吉以礼部尚书兼文渊阁大学士，入参机务，同诸阁臣入辅大政，协管詹事府事，加太子太保、荣禄大夫，赐蟒袍鸾带。由首辅李春芳举荐，兼掌都察院事，会有俺答孙把汉阿吉等入降，赵贞吉力促和议，后因非例考察科道之事与辅臣高拱不协，上疏乞归，解都察院事。
赵贞吉致仕归家，荫一子赵鼎柱为左府都事，抵家后，门人请设教于圣水寺。隆庆和议成，朱载垕以赵贞吉曾与其议，特荫其子赵景柱为中书舍人。朱载坖驾崩，赵贞吉哭临至水浆不入，因哀毁过度而患嗽疾，其弟赵蒙吉谢世，赵贞吉伤弟之先逝，有迟暮之感，乃于是年卜葬地于“宝峰”。赵贞吉杜门谢客，不复会讲，汇秦汉而下三教遗言，作为内篇曰《经世通》，外篇曰《出世通》，汇三千年未经折衷之籍，聚为一书，作内外二篇都序。此书尚未撰成，至冬末，嗽疾复作，遂辍编，端坐而逝，享年六十九岁，讣闻抵京师，神宗朱翊钧为之辍朝一日，谕祭褒扬，谥号“文肃”，追赠少保。