与此同时，随着李自成的大顺军从山西撤退，导致河南的形势也瞬间恶化，变得混乱起来。
河南总兵许定国纠集了一批散兵游勇，占据了睢州一带，原明朝兵部尚书张缙彦此时也逃回了河南，与召集当地官绅、土寇，与许定国勾结在一起，夺取大顺军在河南的地盘。
河南各地的土贼也乘势而起，如刘洪起占据汝宁，韩甲第占据许州，李际遇占据登封，刘铉占据襄城等，瞬间造成河南割据势力绵延数百里，拥众各十余万。
只是，土贼始终是土贼，哪怕其中兵力较强的刘洪起接受了弘光朝的招抚，在河南发动叛乱，大肆擒杀大顺朝的地方官员，可还是被大顺军棉侯袁宗第击败。
刘洪起只能率领残部逃入湖北，托庇于明总兵左良玉麾下，而其他河南的土贼，也因势力有限，以及其墙头草的个性，反复无常，终被大顺军消灭大半。
不过，随着大顺朝的李自成在陕西被满清击败的消息传到河南时，此前退走的刘洪起也卷土重来，领兵直至永宁、杞县一带，与开封府推官陈潜夫一道为明朝收复失地，并在柳园（开封城北）击败陈德率领的大顺军（陈德乃陈永福之子，原为明将，先是投靠大顺，后又降清。）
不久后，弘光朝就得到了消息，任命陈潜夫为巡按御史，刘洪起为总兵官，而后，又任命张缙彦为河南总督，越其杰为河南巡抚。（越其杰是马士英的姻亲）
可是，弘光朝由于定策引发的纷争，以及五镇自持拥立之功，全都丧失了上进之心，于是文恬武嬉，坐失良机，而距离河南最近且势力最强的明总兵左良玉，以及南京周边的江北五镇全都按兵不动，以至于在河南起义的明军在最需要增援的时候，没能得到任何弘光朝的帮助。
此时，南京方面，也就剩下淮阳督师史可法还在口都上谈论北上，恢复、鲁、豫，乃至燕京的事，只是，目前的南京，形格势禁，史可法也一筹莫展。
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1646年，五月初。
李自成率领大顺军撤退到湖北襄阳一带，此时，李自成麾下有从西安、河南带来的十三万大军，又把原来部署在襄阳、承天、德安、荆州四府的七万兵力调来，其麾下的总兵力也达到了二十万。
同时，李自成也与满清的计划一样，打算水陆并进，夺取南京城。
以南京城为据点，再次与满清争夺天下。
只是，由于李自成等人缺乏战略眼光，导致此次集中二十万大军的决策乃是重大失策。
原因有二，其一，自古以来，夺取或保卫江南，必守襄、荆。
其二，大顺军放弃黄河流域以后，唯一的后方基地只剩下襄阳、荆州、承天、德安四府，这些区域一旦放弃，大顺军也就变成无后方作战，说白了，就是李自成当流寇时养成的老习惯，没有领地意识。
李自成麾下大将白旺也提出过异议，以襄阳、荆州、承天、德安四府经营多年为由，城防坚固，驻防守军也不弱，应该固守。
只是，李自成并未采纳白旺的意见，认为大顺军应当集中全部的优势兵力，先行夺下南京，再以南京为据点，布置抵抗满清的防线。
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此刻，面对李自成的二十万大顺军，水陆并进，由襄阳、承天向汉川、沔阳推进时，镇守武昌的宁南侯左良玉接连告急，毕竟李自成还是流寇时，几乎就是压着左良玉打，眼下，李自成带还着二十万大军，左良玉早就被吓得魂飞魄散了。
很快，戏剧性的一幕出现了。
明江西总督袁继咸以为大顺军会沿着长江北岸向南京进发，急忙带了一支军队赶往湖北蕲春驻防，与左良玉遥相呼应。
然而，大顺军却从沔阳的沙湖一带渡过长江，并在荆河口击败了左良玉的部将，马进忠、王允成部，一时间，武、岳大震。
左良玉得知此消息，早已被吓破胆，居然直接扯起了接到崇祯帝太子朱慈烺的密谕，以清君侧的名义，率领全军乘船东下，并放火焚烧武昌。
左良玉逃跑没几天后，李自成便率军占领了劫后余烬的武昌。
只是，李自成没想到的是，由于他放弃了襄阳、荆州、承天、德安四府的举动，导致一直尾随在大顺军身后的清军阿济格部轻松占领了这四府，并追踪至武昌，与大顺军在武昌城外展开激战。
大顺军的李宗敏和田见秀领兵五千出战，被清军击败。
数十日后，缺乏后勤补给的李自成，只得放弃武昌，继续东下。
至此，清军阿济格部不费一兵一卒，轻松夺取了武昌重镇。
大顺军如同是清军前方开路的清道夫，从明军手中夺取的任何地盘，最后全都落到了清军手中。
如今，大顺军的处境相当艰难，由于没有襄阳、荆州、承天、德安四府的后勤基地，导致大顺军既无后勤供应，又要保护随军家属，十几万的大军还要费尽心思的筹措粮草，终是导致大顺军出现混乱，指挥不灵。
同时，大顺军也犹如一个无头苍蝇，四处乱窜，完全没有一个明确的作战方向。
几天后，阿济格率军追至新富池口，趁着大顺军不备，冲入营垒，大顺军再次失利。
半月后，大顺军在距离江西九江四十里处，再次被清军攻入大营，此战大顺军又一次失利，同时，汝侯刘宗敏被俘，军师宋献策、李自成的两位叔父赵侯和襄南侯以及大批的随军将领家属也被清军俘获。
刘宗敏和李自成的两位叔父当场就被阿济格下令斩首，只有宋献策依靠他骗取李自成的那一套江湖占卜骗术，获取了阿济格的信任，成功投靠了满清。
不多久，大顺丞相牛金星认为大势已去，同儿子牛佺私自脱离大顺军，向满清投降。
此刻，李自成麾下的大顺军遭到清军的连续重创，大顺军实力大损，士气低落，并且大顺军为东下南京准备的几万条船只也成为清军的战利品。
再加上，多铎也率领清军从河南归德（今商丘）、安徽泗州直奔南京，李自成夺取南京的计划已然成为泡影。