贺齐道：“主帅为三军之重，将军病势沉重仍一意孤行，岂是江东臣民之望？若稍有疏忽，基业立见崩塌，届时有何脸面见先公于九泉？”
孙策叹道：“我非不自惜，然江东北有曹操，西有刘备，若不图进取，早晚必被他人吞灭，且待攻下高凉，再收兵回吴不迟。”
次日，又强撑病体，催军攻城，时正值九月末，岭南之地瘴气弥漫，行人对面不见，吴军将士或染疾病，或高热不起，高凉太守钱博拒城死守，孙策遣兵围攻月余不能克，策心急如焚，病势愈重，每日吐血不止，当日正与众将商议进兵之策，董袭道：“此地荒凉破败，纵然取得又有何意？且军士多生疾病，若再牵延时日只恐有变！”
策道：“南阳之地，有张飞、钟繇重兵把守，无懈可击，我军只有攻下交趾，才能复图荆州！为图大业我早已视死如归，你等不必多言。”
正话间，探马来报，“田预遣赵云、黄忠出兵将犯我境。”
策默然不语，朱治道：“天行有常，不为尧存，不为桀亡，主公纵有冲天之志，亦当审时度势，今前不能胜，将士多病，若再不退军，汉军攻破豫章，我纵然取下高凉又有何用？不如趁此雾气弥漫之时抽身退去，待来日重整兵马再来不迟。”
孙策无奈，只得收兵，于路将士多有死者，数万大军十不存一，直到隋唐时期，岭南的瘴气仍极为严重。《隋书·地理志》记载:“自岭以南二十余郡, 大率土地下湿, 皆多瘴病, 人尤夭折。”
在当时是专门流放犯人之地，因自江南入岭南必经桂门关，且少有人还，故有鬼门关之称，时孙策行军至此，已病入膏肓，不能理事，急遣董袭往秣陵，唤孙权并张昭来此行托孤之事，董袭不敢耽搁，星夜往秣陵而去，策白日间强撑病体，巡视军营，晚上便吐血不止，不过数日已形如枯槁，时孙权、张昭星夜赶路已至城外，策闻知命人唤入，孙权见状大惊：“兄长竟憔悴至此？”
策乃取镜视之，大惊道：“我孙策纵横江南，今日竟至如此地步！”
大叫一声，昏厥于地，众将将其救起，半晌方醒，策谓孙权道：“我要随父亲去了，以后孙氏基业便由你来承担，弟念父兄创业艰难，当兢兢业业，不可放纵，如内事不决，可问张昭，外事不决便问周瑜，我有书信一封，待我转交公瑾，让他莫学我，善保身体，以成大业。”
孙权恸哭不已，策怒道：“此时内忧未平，外有强寇，你哭有用？能救这江东百姓？能保父兄基业？”
“弟年轻识浅，恐有负于兄。”
“我知你年少沉稳，若论领军陷阵，沙场破敌，卿不如我，举贤任能，以保基业，我不如卿，但能善用贤才，必不负父兄之望，今天下方乱，以吴越、江淮之地大有可为，弟好自为之！”
又嘱咐张昭等道：“我不能一一嘱托，卿等念往日与我袍泽之情，多多照顾我弟，从今以后，吴侯便是孙权，若有异心者卿等可共诛之！”
张昭等泣而受命，策卧床半晌，忽觉神志清明，屏退众人，沐浴更衣，换上盔甲，纵马持枪于城外驰骋，吴军将士齐呼万岁，至晚，登桂门关西望荆襄：“上天，假使再给我十年寿命，孙策当扫平曹、刘，成就大业，何天不假年，使策之雄心，化作关下尘土矣...”
孙权闻知率众人赶来时，策已亡，时建安二年秋十月，年仅22岁，张昭等秘不发丧拥灵柩回吴，留董袭、贺齐、朱治、凌操等将分守豫章、南海、朱涯各郡，至秣陵，张昭等奉遗命立年仅13岁的孙权为吴侯，令孙坚弟孙静主持丧事，请孙权出堂，受文武拜贺，孙权生的方面大口，碧眼紫髯，时人以为异相，呼他做至尊，权一面以张昭总江东政事，一面遣人往豫州召周瑜，不数日，瑜至，孙权以兄临终遗言告知，周瑜大哭，拆书看了，尽是嘱托之意。
孙权道：“愿公瑾莫负兄长临终之意。”
周瑜拜伏道：“臣愿不效犬马之劳,继之以死!”
“今田预大军压境，何以退敌？”
周瑜道：“豫州之地我已尽托鲁子敬守之，此人谋略不在我之下，豫州可保无虞，臣即刻启程赶赴豫章，田预若知我军到，必然退走，主公何虑？”
权闻言大喜，披衣起谢，周瑜率鄱阳水军五万，赶赴南昌，时田预闻孙策身死与众人商议，徐庶道：“吴军新丧主帅已成哀兵，我若强行进兵徒损将士，不如收军，待时再战。”，田预从之，汉军将士各回本寨不提。
孙策身亡的消息传到吴郡，太守许贡大喜，原来东吴将士皆是各族私兵，孙坚、孙策父子因具人望，每逢征兵百姓欣然往之，在当时人口便是财富，如此便触犯了世家大族的利益，许贡昔日敢怒不敢言，当下见时机难得，便联合数人共同修书送往洛阳，刘备闻知遣人唤入，使者道：“孙氏父子依靠强暴占据江东，多有杀伤氏族，许太守让我禀报唐公，愿趁此时与庐江太守李术、吴郡从事沈友、扬武校尉孙辅、定武中郎将孙暠领兵起义、归顺朝廷，请唐公命将接应。”
刘备便留使者于府中歇息，自与众谋士商议：“孙策已亡，江东多有不服者，现联名上书求我发兵，如何是好？请诸公为我一决。”
陈宫道：“现周瑜已回东吴，料此数人如何是他的敌手？主公可一面应允许贡起兵之事，一面命田将军相机行事，若引得江东动乱，我先取豫章此为上策，若不成也不至于徒劳将士，结怨于吴。”
刘备从之，依计而行，又遣华歆为使往江东探听虚实，信使连夜赶回说道，唐公应允起兵之事，许贡大喜，命人联络三将起事不提。